ĐẠI CƯƠNG

- Bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (Immune Thrombocytopenic Purpura - ITP) là tình trạng tiểu cầu trong máu ngoại vi bị phá huỷ ở hệ liên võng nội mô do sự có mặt của tự kháng thể kháng tiểu cầu.

- Bệnh có thể diễn biến cấp tính, mạn tính, tái phát. Thể cấp tính, số lượng tiểu cầu trở về bình thường (> 150 G/L) trong vòng 6 tháng và không tái phát. Thể mạn tính, số lượng tiểu cầu vẫn giảm sau 6 tháng điều trị. Thể tái phát là tình trạng số lượng tiểu cầu đã trở về bình thường sau đó lại giảm và diễn ra nhiều lần.

- Bệnh có thể gặp ở cả người lớn và trẻ em. Ở người lớn, tỷ lệ mới mắc khoảng 38 trường hợp/ 1 triệu dân/ năm; thường gặp ở nữ nhiều hơn nam, diễn biến mạn tính. Ở trẻ em, tỷ lệ mới mắc khoảng 46 trường hợp/ 1 triệu dân/ năm; tỷ lệ ở nam và nữ như nhau, thường diễn biến cấp tính, tỷ lệ khỏi hoàn toàn cao.

- Trong 70-95% trường hợp phát hiện thấy kháng thể chống lại kháng nguyên tiểu cầu. Kháng thể thường có bản chất là IgG, đôi khi kết hợp với IgM và/ hoặc với IgA, rất hiếm khi là IgM đơn độc. Tiểu cầu có gắn kháng thể sẽ bị đại thực bào ở hệ liên võng nội mô phá huỷ (chủ yếu ở lách, có thể xảy ra ở gan và tuỷ xương).

2. CHẨN ĐOÁN

2.1. Chẩn đoán xác định:Dựa vào các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm.

2.1.1. Lâm sàng:

- Hội chứng xuất huyết: Bệnh nhân thường xuất huyết tự nhiên dưới da đa hình thái (dạng chấm, nốt, mảng hoặc đám xuất huyết), đa lứa tuổi (màu sắc xuất huyết thay đổi theo thời gian: Đỏ, tím, xanh, vàng sau đó mất đi không để lại dấu vết), chảy máu chân răng, chảy máu mũi, nôn ra máu, đi ngoài phân đen, kinh nguyệt kéo dài, đi tiểu ra máu…

+ Hội chứng thiếu máu: Có thể gặp và mức độ thiếu máu tương xứng với mức độ xuất huyết.

- Gan, lách, hạch ngoại vi không to.

2.1.2. Xét nghiệm:

- Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi:

+ Số lượng tiểu cầu giảm < 100 G/L;

+ Số lượng hồng cầu, lượng huyết sắc tố, số lượng bạch cầu và công thức bạch cầu thường trong giới hạn bình thường;

+ Số lượng hồng cầu và lượng huyết sắc tố có thể giảm nếu có xuất huyết nhiều và mức độ giảm tương xứng với mức độ xuất huyết.

- Tủy đồ:

+ Mật độ tế bào tủy bình thường hoặc tăng;

+ Số lượng mẫu tiểu cầu bình thường. Một số trường hợp có tăng sinh, tuy nhiên đến giai đoạn cuối sẽ giảm số lượng mẫu tiểu cầu;

+ Dòng hồng cầu và bạch cầu hạt phát triển bình thường;

+ Không gặp tế bào ác tính.

- Thời gian máu chảy: Kéo dài.

- Co cục máu: Cục máu không co hoặc co không hoàn toàn.

- Các xét nghiệm PT, APTT, TT, fibrinogen: Bình thường.

- Kháng thể đặc hiệu kháng GPIIb-IIIa (hoặc GPIb)trên bề mặt tiểu cầu (hoặc trong huyết thanh): Dương tính.

- Các xét nghiệm:

+ Bilan xét nghiệm virus (HbsAg, anti HCV, anti HIV, Epstein Barr, parovius..): Âm tính.

+ Bilan xét nghiệm bệnh miễn dịch: nghiệm pháp Coombs, ANA, anti ds DNA, lupus ban đỏ hệ thống…: Âm tính.

Hiện nay chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch vẫn phải dựa trên chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu khác.

2.2. Chẩn đoán phân biệt:Cần chẩn đoán phân biệtxuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch với các bệnh gây giảm tiểu cầu thứ phát thường gặp như: Suy tủy xương, lơxêmi cấp, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối, ung thư di căn tủy xương, giảm tiểu cầu ở người nghiện rượu, nhiễm virus (CMV, sởi, rubella…), lupus ban đỏ hệ thống, đông máu rải rác trong lòng mạch….

a.Suy tuỷ xương:

  - Lâm sàng: Bệnh nhân thường biểu hiện cả 3 hội chứng: Thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng. Gan, lách, hạch không to.

  -  Xét nghiệm:

+ Tổng phân tích tế bào máungoại vi: Giảm 3 dòng tế bào (giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu đoạn trung tính); giảm tỷ lệ và số lượng tuyệt đối hồng cầu lưới.

+ Tủy nghèo tế bào, giảm sinh cả 3 dòng tế bào hồng cầu, bạch cầu hạt, tiểu cầu.

b. Lơxêmi cấp:

- Lâm sàng: Bệnh nhân thường có thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, gan lách hạch to.

- Xét nghiệm:

+ Tổng phân tích tế bào máungoại vi: Thường giảm tiểu cầu kèm theo giảm hồng cầu, tăng số lượng bạch cầu và có gặp tế bào blast.

+ Tủy đồ: Thường giàu tế bào; tế bào blast chiếm ≥ 20% các tế bào có nhân; dòng hồng cầu và mẫu tiểu cầu thường giảm.

c. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối(Thrombotic Thrombocytopenia Purpura: TTP):

- Lâm sàng: Bệnh nhân thường có thiếu máu, xuất huyết, hoàng đảm, rối loạn thần kinh (đau đầu, lú lẫn, hôn mê…), sốt, thiểu niệu, vô niệu…

- Xét nghiệm: Giảm lượng huyết sắc tố và số lượng tiểu cầu; có mảnh vỡ hồng cầu trên tiêu bản máu dàn; tăng tỷ lệ hồng cầu lưới; hồng cầu niệu và protein niệu (+); các xét nghiệm sinh hóa (LDH, bilirubin, creatinin): Tăng; giảm hoạt tính men ADAMTS -13 (A Disintergrin andMetalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13).

3.ĐIỀU TRỊ

3.1. Nguyên tắc điều trị:

- Quyết định điều trị dựa trên số lượng tiểu cầu, mức độ chảy máu và các đặc điểm lâm sàng khác của bệnh nhân (ví dụ: bệnh kèm theo…).

- Cần điều trị khi số lượng tiểu cầu ≤ 30G/L và/ hoặc trên lâm sàng bệnh nhân có triệu chứng xuất huyết, đặc biệt ở bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật.

- Mục tiêu điều trị: Duy trì số lượng tiểu cầu > 50 G/L và không có xuất huyết trên lâm sàng.

- Điều trị cụ thể: Bao gồm điều trị đặc hiệu và điều trị hỗ trợ.

3.2. Điều trị cụ thể:

3.2.1. Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn:

a. Điều trị đặc hiệu:Có thể lựa chọn các thuốc sau:

Corticoid(Methylprednisolon):

- Được khuyến nghị là thuốc điều trị “đầu tay”cho bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn (trừ bệnh nhân có chống chỉ định điều trị corticoid).

- Liều dùng: 1-2 mg/kg cân nặng/ngày.

+ Nếu bệnh nhân có đáp ứng (số lượng tiểu cầu tăng lên ≥ 50G/L) thìgiảm liều dần (30% liều/tuần).

+ Nếu trong vòng 3 tuần bệnh nhân không có đáp ứng thì giảm liều (30% liều/ tuần) và phải xem xét kết hợp các thuốc khác.

- Liều duy trì ở các bệnh nhân rất khác nhau vì mang “tính cá thể” cao do đó cần xác định liều dùng thích hợp với từng bệnh nhân để đạt được sự cân bằng giữa hiệu quả điều trị và các tác dụng phụ của corticoid.

- Khi số lượng tiểu cầu của bệnh nhân trở về bình thường thì nên điều trị duy trì với mức thấp (Methylprednisolon 4mg/ngày, uống) trong thời gian 1 năm, sau đó có thể dừng corticoid và tiếp tục theo dõi.

* Lưu ý:Các tác dụng phụ của corticoid: Hội chứng giả Cushing, loét dạ dày tá tràng, tăng huyết áp, tăng đường huyết, loãng xương…

Các thuốc ức chế miễn dịch khác:Nếu trong vòng 3 tuần bệnh nhân không có đáp ứng thì nên kết hợp với một trong các thuốc sau:

- Cyclophosphamide:

          + Chỉ định: Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch không đáp ứng với điều trị corticoid.

          + Liềudùng: 50-200mg/ ngàytrong 4 - 8 tuần (uống). Khi số lượng tiểu cầu về bình thường thì giảm liều dần và điều trị duy trì 50mg/ ngày trong 3 tháng, sau đó có thể dừng thuốc và tiếp tục theo dõi.

  - Vinca alkaloids(vincristin, vinblastin):

          + Chỉ định: Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch điều trị bằng corticoid thất bại.

          + Liều: Vincristin 1-2 mgtruyền tĩnh mạch mỗi tuần1 lần, ít nhất 3 tuần; vinblastin 0,1mg/kg/ truyền tĩnh mạch mỗi tuần1 lần,ít nhất 3 tuần.

- Azathioprin(imurel):

          + Là thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch do đó làm giảm hiện tượng thực bào các tiểu cầu đã gắn kháng thể kháng tiểu cầu,giảm sản xuất kháng thể kháng tiểu cầu.

          + Liều:50-250mg/ ngày trong vòng ít nhất 4 tháng.

* Lưu ý:Nhóm thuốc này có tác dụng phụ gây giảm bạch cầu làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.

    - Truyền tĩnh mạch globulin miễn dịch(IV Immunoglobulin- IVIg):

          + Thường được dùng trong các trường hợp giảm tiểu cầu nặng, cấp tính, bệnh nhân có chống chỉ định dùng corticoid hoặc bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch tái phát.

          + Liều dùng: 0,4g/kg/ngày ×5ngàyhoặc1g/kg/ngày × 2 ngày(sao cho đạt tổng liều là 2g/kg cân nặng), tiêm tĩnh mạch. Liều đơn duy trì: 0,5- 1g/ kg.

          + Nhược điểm: Globulin miễn dịchthường không được lựa chọn ban đầu trong điều trị bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn trừ khi có chảy máu nặng đe dọa tính mạng bệnh nhânvà sau đó thường phải kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác.

- Anti-(Rh) D:

          + Anti-(Rh) D có bản chất là g-globulin, trong đó chứa một lượng lớn kháng thể chống kháng nguyên Rh_o(D) của hồng cầu.

          + Chỉ định: Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu không đáp ứng với corticoid và đang trong tình trạng xuất huyết nặng, đe dọa tính mạng hoặc có chỉ định phẫu thuật cấp cứu. Anti-(Rh) D không được chỉ định cho bệnh nhân Rh (-) và hiệu quả rất thấp trên bệnh nhân đã cắt lách.

          + Khi điều trị Anti-(Rh) D, xét nghiệm Coombs trực tiếp sẽ dương tính, giảm nồng độ haptoglobulin trong huyết tương, có thể có hiện tượng tan máu nhẹ hoặc thoáng qua tuy nhiên không cần truyền máu; cũng có thể gặp trường hợp tan máu nặng.       

+ Liều đơn độc được khuyến nghị: 50-100 mg/ kg, tiêm tĩnh mạch trong 3-5 phút.

          + Tác dụng phụ: Đau đầu, buồn nôn, nôn, rét run, sốt, đau bụng, tiêu chảy, chóng mặt, đau cơ, phản ứng quá mẫn…

- Danazol:

+ Liều dùng: 400-800 mg/ ngày ít nhất trong vòng 6 tháng, tỷ lệ đáp ứng 10 - 80%. Thường được chỉ định kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác và có đáp ứng chậm sau nhiều tuần hoặc nhiều tháng.

- Rituximab:

          + Chỉ định: Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch tái phát.

          + Liều dùng: 375mg/m² da/ lần/ tuần × 4 tuần (1 đợt điều trị).

Cắt lách:

- Chỉ định: Trong trường hợp:

+ Điều trị 6 tháng bằng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch khác thất bại hoặc bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch tái phát nhiều lần.

+ Tình trạng sinh mẫu tiểu cầu trong tuỷ còn tốt.

+ Không có bệnh nội khoa kèm theo.

+ Bệnh nhân tự nguyện.

Nếu cắt lách không có đáp ứng, tiếp tục điều trị lại bằng corticoid và các thuốc ức chế miễn dịch khác như ban đầu.

 Lưu ý: 

+ Nên tiêm phòng trước khi cắt lách 2 tuần các bệnh: Pneumococcus, Hemophilus Influenza, Meninngococcus, Haemophilus influenzae type B…

+ Uống kháng sinh dự phòng sau khi cắt lách (penecillin V, erythromycin…)

+Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu< 50G/L đặc biệt < 20G/L cần điều trị corticoid và/ hoặc IVIg trước phẫu thuật để nâng cao số lượng tiểu cầu, giảm tối đa nguy cơ chảy máu trong và sau phẫu thuật.

+ Truyền khối tiểu cầu trước và trong phẫu thuật để giảm nguy cơ chảy máu.

b. Điều trị hỗ trợ:

Truyền khối tiểu cầu: Chỉ định khi

Có biến chứng xuất huyết trên lâm sàng hoặc không có biến chứng xuất huyết nhưng có số lượng tiểu cầu < 20G/L.

- Ưu tiên truyền khối tiểu cầu gạn tách từ một người cho (khối tiểu cầu “máy”).

- Nếu không có khối tiểu cầu “máy”, chỉ định truyền khối tiểu cầu pool (được tách từ nhiều người cho máu); nên truyền khối lượng lớn ngay từ đầu, liều lượng có thể tới 6-8 đơn vị/ ngày để nhanh chóng làm giảm nguy cơ xuất huyết nặng cho bệnh nhân. 

Truyền khối hồng cầu:Khi có thiếu máu.

  Trao đổi huyết tương: Thường áp dụng trong các trường hợp xuất huyết nặng, diễn biến cấp tính, có thể kèm theo các bệnh lý khác như viêm gan, tan máu miễn dịch... Mục đích là làm giảm nhanh chóng lượng kháng thể kháng tiểu cầu trong máu người bệnh.

Tranexamic acid(Transamin):

- Có thể dùng cả đường uống và tiêm.

- Liều dùng: 250-500 mg/ lần × 3 đến 4 lần/ngày.

- Trường hợp bệnh nhân có số lượng tiểu cầu giảm nhiều và xuất huyết rất nặng: Truyền tĩnh mạch với liều 0,1g/kg/30 phút đầu sau đó truyền liên tục 0,5-1g/h đến khi ngừng xuất huyết.

- Chống chỉ định: Bệnh nhân đi tiểu ra máu.

c. Điều trị bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn có số lượng tiểu cầu giảm nặng (< 10G/L) và xuất huyết nặng:

- Truyền khối tiểu cầu (ưu tiên truyền khối tiểu cầu “máy”, thường truyền 1 đơn vị/ lần/ ngày).

- Corticoid liều cao (liều “bolus”): Methylprednisolone 1g/ ngày × 3 ngày (truyền tĩnh mạch).

- Hoặc immunoglobulin (IVIg), Liều dùng: 0,4g/kg/ngày ×5 ngày hoặc 1g/kg/ngày × 2 ngày (tổng liều 2g/kg cân nặng), tiêm tĩnh mạch.

- Hoặc kết hợp methylprednisolone 1g/ ngày × 3 ngày và immunoglobuline 1g/kg/ ngày ×  2 ngày.

- Hoặc liều đơn anti D: 50 - 100 mg/ kg/ ngày, tiêm tĩnh mạch chậm trong 3-5’.

- Tranexamic acid (Transamin): Truyền tĩnh mạch 0,1g/kg/30 phút đầu sau đó truyền liên tục 0,5-1g/h đến khi ngừng xuất huyết. Chống chỉ định: Bệnh nhân đi tiểu ra máu.

3.2.2. Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em:Có thể lựa chọn các thuốc sau:

a. Corticoid:

- Liều dùng:         

+ Prednison 2mg/kg cân nặng/ngày × 10 - 20 ngày, sau đó giảm liều trong vòng 1 - 2 tuần và ngừng thuốc.

+ Methylprednisolon 4mg/kg/ngày x 7 ngày sau đó 2mg/kg/ngày x 2 tuần rồi giảm liều dần (30% liều/tuần).

- Nếu bệnh nhân không có đáp ứng hoặc sau khi có đáp ứng, bệnh nhân ngừng thuốc thì tiểu cầu lại giảm, cần điều trị một đợt corticoid trong 4 tuần với liều như trên.

  b. Truyền tĩnh mạch globulin miễn dịch (IV Immunoglobulin - IVIg): 

- Chỉ định:

+ Ở trẻ sơ sinh và dưới 2 tuổi.

+ Trường hợp chảy máu cấp tính, đe dọa tính mạng.

+ Trường hợp cần tăng nhanh số lượng tiểu cầu hoặc chuẩn bị phẫu thuật.

- Liều dùng:

+ Thể cấp tính: 0,4g/kg/ngày ×5 ngày hoặc 1g/kg/ngày × 2 ngày (tổng liều 2g/kg cân nặng), tiêm tĩnh mạch chậm trong 3 -5 phút.

+ Thể mạn tính: 1g/kg/ngày × 2 ngày, sau đó điều trị xen kẽ corticiod và IVIg (0,4 - 1g/kg) phụ thuộc đáp ứng của bệnh nhân.

  c. Anti-(Rh) D:

-Chỉ định: Bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu không đáp ứng với corticoid; bệnh nhân đang trong tình trạng xuất huyết nặng, đe dọa tính mạng hoặc có chỉ định phẫu thuật cấp cứu. Anti- (Rh) D không được chỉ định cho bệnh nhân Rh (-) và hiệu quả rất thấp trên bệnh nhân đã cắt lách.

- Liều đơn độc được khuyến nghị: 50- 100 mg/ kg, tiêm tĩnh mạch trong 3-5 phút.

d. Cắt lách:

- Chỉ định:

+ Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu nặng, đe dọa tính mạng và không đáp ứng với điều trị nội khoa.

+ Thể mạn tính, có xuất huyết trên lâm sàng và số lượng tiểu cầu luôn < 30G/L, không đáp ứng với điều trị nội khoa.

- Lưu ý:

+ Nên tiêm phòng trước khi cắt lách 2 tuần các bệnh: Pneumococcus, Hemophilus Influenza, Meninngococcus, Haemophilus influenzae type B…

+ Uống kháng sinh dự phòng sau khi cắt lách (penecillin V, erythromycin…)

+Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu< 50G/L, đặc biệt < 20G/L cần điều trị corticoid và/ hoặc IVIg trước phẫu thuật để nâng cao số lượng tiểu cầu, giảm tối đa nguy cơ chảy máu trong và sau phẫu thuật.

+ Truyền khối tiểu cầu đậm đặc trước và trong phẫu thuật để giảm nguy cơ chảy máu.

+ Điều trị corticosteoroid các ngày trước, trong và sau khi cắt lách (để đề phòng ức chế thượng thận sau khi cắt lách).

+ Chỉ nên chỉ định cắt lách ở trẻ em >5 tuổi, đã được chẩn đoán > 2 năm và điều trị nội khoa không đáp ứng.

đ. Các thuốc ức chế miễn dịch khác:Ít được sử dụng. Chỉ lựa chọn khi có chảy máu nặng, đe dọa tính mạng, nguy cơ tử vong và biến chứng cao. Liều dùng: Tương tự như ở người lớn.

e. Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em có số lượng tiểu cầu giảm nặng (< 10G/L) và xuất huyết nặng:

- Truyền khối tiểu cầu (ưu tiên truyền khối tiểu cầu “máy”) .

- Corticoid liều cao: Methylprednisolone 500mg/ m² da/ngày, chia 3 lần, truyền tĩnh mạch.

- Hoặc immunoglobulin (IVIg) (biệt dược: Human Globulin, Gamma IV): Liều dùng: 0,4g/kg/ngày ×5 ngày hoặc 1g/kg/ngày × 2 ngày (tổng liều 2g/kg cân nặng), tiêm tĩnh mạch.

- Hoặc kết hợp methylprednisolone 500mg/ m² da/ngày, chia 3 lần, truyền tĩnh mạch và immunoglobuline 1g/kg/ ngày ×  2 ngày.

- Hoặc kết hợp vincristin 2 mg/m ² da/ lần, truyền tĩnh mạch và gạn huyết tương đối với các thể không đáp ứng với các phương pháp điều trị trên.

- Cắt lách cấp cứu.

- Tranexamic acid (Transamin): Truyền tĩnh mạch 0,1g/kg/30 phút đầu sau đó truyền liên tục 0,5-1g/h đến khi ngừng xuất huyết. Chống chỉ định: Bệnh nhân đi tiểu ra máu.

4. TIÊN LƯỢNG

- Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em thường diễn biến cấp tính, đáp ứng tốt với điều trị (89%), tỷ lệ có thể tự khỏi cao (83%), tỷ lệ xuất huyết nặng đe dọa tính mạng thấp do đó tiên lượng khá tốt.

- Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn thường diễn biến mạn tính, đáp ứng với các liệu pháp điều trị thay đổi từ 10-80% (trung bình 64%), tỷ lệ tái phát khá cao, tỷ lệ xuất huyết nặng đe dọa tính mạng chiếm 3-5% các trường hợp.

- Tỷ lệ mắc bệnh và các xuất huyết nặng đe dọa tính mạng bệnh nhân tăng lên theo độ tuổi